感染焦点丨血液肿瘤患者CRE感染的诊治与防控共识解读

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近日, 中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会在《中华血液学杂志》发表“血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2020年版）”, 旨在为血液肿瘤患者CRE感染的诊治和防控提供参考意见。

【摘要】血液肿瘤患者是发生CRE感染的高危人群。患者由于放化疗、造血干细胞移植等治疗措施导致中性粒细胞缺乏等免疫功能缺陷，导致CRE感染的发生率和病死率较其他科室患者更高。血液肿瘤患者分离出的CRE主要为大肠埃希菌、其次为肺炎克雷伯菌；不同的CRE菌株其碳青霉烯酶的分布也不同；而针对不同的碳青霉烯酶，抗生素的选择也不同。因此，针对血液肿瘤患者CRE感染的诊断、治疗和防控需要一个共识作为参考。

正文

碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）是指对任一碳青霉烯类药物耐药或者产碳青霉烯酶或对亚胺培南天然耐药但对其他碳青霉烯类药物（如美罗培南、厄他培南、多利培南）耐药的肠杆菌科细菌，自2000年以来，CRE感染的发生率逐年增加，由于CRE感染的治疗方法有限、有效的抗感染治疗往往被延迟，因此CRE感染患者的死亡率较高。

一、血液肿瘤患者CRE的流行病学特征

①血液肿瘤合并肠杆菌科细菌容易导致血流感染（BSI）

欧美CRE感染的发生率为4.7% - 23.1%。
我国CRE感染的发生率为4.6% - 8.9%。国家细菌耐药监测网资料显示：2019年广东省50家医院血液科CRE感染的发生率为6.2%，安徽省立医院2010-2014年CRE感染的发生率为8.9%，中国医学科学院血液病医院2014-2018年CRE感染的发生率为4.6%。
HSCT后BSI发生率在6.2%-10.4%，异基因HSCT最高（15.8%~23.7%）：欧洲CRE感染的发生率为8.4% - 10.0%，我国为6.2% - 10.4%。异基因造血干细胞移植（15.8%~23.7%）高于自体造血干细胞移植（4.8%~8.9%），替代供者移植高于同胞相合移植。

②血液肿瘤合并肠杆菌科细菌所致血流感染（BSI）病死率高

由于血液肿瘤患者、接受HSCT的患者存在中性粒细胞缺乏、免疫抑制剂应用等免疫功能缺陷，因此CRE感染所致的病死率高。文献报道，在血液肿瘤合并BSI的患者中，CRE所致30 d相关病死率高达51%；在接受HSCT患者中，CRE感染患者3个月的总体病死率为58%，allo-HSCT明显高于auto-HSCT。

③血液肿瘤患者CRE的病原学种类

欧美国家CRE感染的菌株类型以肺炎克雷伯菌（70.0%~80.0%）为主，其次为大肠埃希菌（5.0%~20.0%）。
我国大肠埃希菌（56.0%~58.1%）和肺炎克雷伯菌（36.0%~41.9%）几乎各占一半。

二、CRE感染的危险因素和临床干预

血液肿瘤患者发生CRE感染的危险因素包括：

CRE定植、既往CRE感染、既往使用碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类和头孢菌素类抗菌药物、老年患者、入住ICU、长期住院、长时间（≥7 d）中性粒细胞缺乏和接受allo-HSCT等。

CRE定植者发生BSI的危险因素：

长期中性粒细胞缺乏、出现消化道症状、肛周感染、黏膜炎、接受放化疗和多部位CRE定植。

三、CRE的表型检测

初筛可采用：纸片扩散法和肉汤稀释法，确证可采用：改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）、 Carba NP试验或EDTA-碳青霉烯灭活试验（eCIM）。

四、强烈推荐CRE的主动筛查

筛查人群：①存在CRE感染的危险因素；②患者从CRE流行区域转入；③患者入住医院或病区局部有CRE流行；④患者同一病房或同一病区其他患者为CRE定植或感染者；
≥2部位的主动筛查：最佳的筛查标本为粪便，如不易留取可以选择直肠拭子标本，其次是肛周拭子标本，咽喉部、会阴部、气道内及伤口部位也可以作为筛查部位。
入院时及入院后每周1次，为期4周主动筛查：推荐对高危患者，于入院时及入院后每周一次进行CRE主动筛查，住院期间为期4周的筛查是较合理和经济的时间周期。

此外，共识强烈推荐手卫生、接触性预防和隔离和环境表面清洁

五、CRE感染的抗菌药物治疗

1、CRE感染的治疗原则：

a)临床标本中分离到或分子学手段检测到CRE，尤其是以痰液为主的非无菌标本中检出CRE时，首先应结合临床表现区分是感染还是定植。

b)尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药，一般足剂量联合治疗。

c)根据PK/PD原理设计给药方案。

d)肝肾功能异常、老年患者，抗菌药物的剂量应作适当减量。

e)消除感染危险因素，积极处理原发疾病。

f)抗菌药物治疗的疗程决定于感染的严重程度、基础疾病、抗菌药物对CRE菌株的杀菌作用等多方面因素。

2、治疗策略

先对患者进行风险评估，若同时满足以下三种条件，可以启动经验治疗：CRE主动筛查阳性或既往CRE感染或局部有CRE流行（近期住院患者中CRE检出率>20%）；出现发热或其他可能的感染症状和体征；风险评估为高风险。初始经验治疗方案需要覆盖假单胞菌和其他常见的革兰阴性菌；需要覆盖CRE，可以根据CRE主动筛查或既往CRE感染时的微生物学检测结果，并根据CRE的局部流行情况进行选择。在初始经验性抗CRE治疗2 - 4 d后进行评估，评估指标为临床疗效和微生物学证据。对临床与微生物学证实的CRE感染患者进行精准的抗菌治疗，依据微生物学检测结果选择具有体外活性的抗菌药物单药或联合应用。