NC |单细胞 空间转录组揭示雄激素脱发毛囊不是坏死了，是被勒住了

文章标题：Single-cell transcriptomics reveals hair growth retardation mediated by aberrant connective tissue sheath contraction in male androgenetic alopecia

发表杂志：nature communications

影响因子：15.7

发表时间：2026年2月

首次整合单细胞与空间转录组技术，绘制出目前领域最全面的男性雄脱生长期毛囊单细胞全景图谱。颠覆传统认知，证实结缔组织鞘（CTS）过度收缩是雄脱核心力学病因，并揭示DHT通过AR与GPR133双重通路致病；最终验证抑制CTS收缩可有效促生发，为雄脱开辟全新治疗方向。

雄激素性脱发，是全球最常见的脱发类型，50岁以上男性超50%受累，年轻群体发病率更是逐年攀升。它带来的不仅是颜值焦虑，更会严重影响患者的心理健康与社交生活。过去百年，学界对雄脱的认知始终停留在雄激素致病的框架里：认为二氢睾酮（DHT）结合毛囊雄激素受体（AR），驱动毛囊进行性微型化，致使粗黑的终毛一步步变成细软的毳毛，生长期大幅缩短、休止期无限延长，最终再也长不出可见的头发。但这个理论，始终解决不了一个世纪悖论：雄脱患者的秃发区里，负责生发的毛囊干细胞（HFSC）明明好好地留存着，可就是长不出头发。更关键的是，干细胞分化出来、真正负责“干活长头发”的毛囊祖细胞，却莫名大量消失了。与此同时，雄脱的临床治疗也陷入了停滞：目前全球仅口服非那雄胺、外用米诺地尔两款药物获FDA批准，不仅有效率有限，还存在性功能影响、多毛症、刺激性皮炎等安全风险，无数患者陷入“用了没效果，停了掉更快”的两难境地。

究其根本，是我们对雄脱发病的核心机制，始终没有完整、清晰的认知。最近，中南大学湘雅医院李吉、邓智利团队利用单细胞转录组+空间转录组技术，第一次把雄脱毛囊的细胞动态、病理变化看得一清二楚，彻底颠覆了百年脱发认知：你的毛囊根本没死，只是被毛囊外层的“紧箍咒”死死勒住。这项研究不仅破解了雄脱领域悬而未决的核心悖论，更找到了全新的治疗靶点，为无数雄脱患者带来了根治的新希望。

一、男性雄激素性脱发（AGA）与健康人生长期毛囊的细胞异质性

实验纳入4名男性AGA患者额部秃发区（B）、枕部非秃发区（NB）的早期微型化生长期毛囊单位，以及4名健康男性（HS）额部正常头皮毛囊开展单细胞转录组测序；另取1名健康男性正常额部头皮开展空间转录组（Stereo-seq）分析。经严格质控后，共鉴定出21种主要细胞类型，包括隆突区毛囊干细胞（HFSC）、真皮乳头（DP）、真皮鞘（DS）、外根鞘上基底层/基底层（ORS SB/ORS basal）、基质细胞、内皮细胞、免疫细胞、黑素细胞等；与NB/HS组相比，AGA秃发区（B）生长期毛囊Outer II细胞比例升高，ORS基底细胞轻度降低；所有主要细胞类型均出现广泛转录失调，处于促炎微环境中。HFSC分为3个亚群（CD200+、CD34+、DSG1+），其中CD34+亚群（即毛囊祖细胞，HFPCs）在AGA秃发区占比显著降低；免疫染色与RNA velocity分析证实，CD200+HFSC位于隆突上部、干性更高，可分化为隆突下部的CD34+ HFPCs。免疫细胞中，Th17细胞在AGA秃发区毛囊单位中显著增加，为AGA的炎症浸润提供了直接证据。

图1：雄激素性脱发与健康头皮中生长期毛囊的细胞类型组成及异质性

二、AGA中HFSC命运决定与细胞间通讯的早期改变

• HFSC命运分化异常：与NB/HS组相比，AGA秃发区HFSC向毛囊谱系（ORS基底、基质细胞）分化的趋势显著降低，向滤泡间表皮（IFE）谱系、皮脂腺细胞分化的倾向显著增强；通过分支表达分析建模（BAEM），鉴定出COL17A1、PPP1R1C、SGK1这3个调控HFSC命运决定的核心基因。

• 细胞间通讯网络紊乱：AGA秃发区中，Th17细胞、汗腺细胞、汗腺导管细胞的incoming信号相互作用强度显著升高；HFSC、Outer II细胞的outgoing信号相互作用强度显著降低，其余多数细胞类型的相互作用强度无明显改变。

图2：AGA中HFSC命运和细胞-细胞通讯的变化

三、AGA中HFPCs的凋亡丢失与毛囊微型化密切相关

• HFPCs进行性丢失：免疫染色证实，AGA患者秃发区毛囊中，CD200+ HFSC的占比无显著改变，仅细胞数量轻度下降；而CD34+ HFPCs随毛囊微型化进程（终末毛→中间型→微型化毛囊）呈进行性减少。

• HFPCs与毛囊微型化的相关性：Spearman相关性分析显示，AGA秃发区中，CD34+ HFPCs的数量、占比与毛囊直径呈显著正相关。

• HFPCs丢失的核心机制：通路富集分析发现，秃发区HFPCs的外源性凋亡信号通路显著上调；Cleaved Caspase-3染色证实，AGA秃发区CD34+ HFPCs的凋亡水平显著升高，明确凋亡是HFPCs耗竭的核心原因，且直接驱动毛囊微型化。

图3：AGA中HF祖细胞的凋亡性缺失与毛囊微缩相关

四、AGA中过度活化的结缔组织鞘（CTS）收缩抑制毛囊生长

• AGA秃发区CTS收缩活性异常增强：人头皮毛囊的CTS为多层结构，由DS细胞、胶原、血管组分构成；p-MLC2（肌球蛋白活化标志物）染色证实，AGA秃发区生长期毛囊的CTS细胞收缩活性显著增强，DS细胞、vSMCs的肌肉收缩相关通路显著上调。

• CTS收缩的调控机制：DS细胞中高表达收缩相关受体CHRM3，其激动剂乙酰胆碱（ACH）在AGA患者血清、秃发区毛囊中浓度显著升高；ACH合成衍生物MCH可显著增强AGA秃发区原代DS细胞的杨氏模量与收缩力，同时诱导离体人毛囊CTS发生强烈收缩。

• CTS过度收缩的病理效应：MCH以剂量依赖的方式，抑制离体人毛囊的毛干伸长、缩短毛囊生长期、诱导其提前进入退行期；同时剂量依赖性地诱导CD34+ HFPCs的丢失与凋亡，抑制基质细胞、ORS细胞的增殖。

• 表型挽救验证：肌球蛋白轻链激酶（MLCK）选择性抑制剂ML-7，可完全逆转MCH诱导的CTS过度收缩、毛囊生长抑制、HFPCs凋亡、基质/ORS细胞增殖抑制表型。

• DHT的非经典致病通路：DHT可通过膜受体GPR133上调DS细胞MLC2磷酸化水平，增强DS细胞与完整毛囊CTS的收缩力，同时诱导HFPCs凋亡、抑制细胞增殖、阻碍毛囊生长；GPR133敲低或ML-7处理可逆转上述表型，而AR敲低仅能部分缓解DHT对毛囊生长的抑制，无法改变CTS收缩。

• 临床样本与凋亡必要性验证：AGA患者秃发区毛囊的基质细胞、ORS细胞增殖活性显著降低，退行期毛囊占比显著升高；泛caspase抑制剂Z-VAD-FMK可部分改善MCH诱导的毛囊生长抑制、提前退行、HFPCs耗竭表型，证实凋亡是CTS收缩介导毛囊损伤的关键环节。

图4：过度活跃的CTS收缩抑制AGA毛囊生长

五、CTS收缩抑制ORS与基质细胞增殖

• PIEZO1信号在AGA中异常激活：机械敏感离子通道筛选发现，PIEZO1在HFSC（含HFPCs）、ORS细胞、基质细胞中高表达，且在AGA秃发区毛囊中表达水平显著升高；钙成像结果显示，秃发区毛囊的ORS（含HFPCs）、基质细胞中胞内Ca²+浓度显著升高，证实PIEZO1信号通路被异常激活。

• PIEZO1激活的病理效应：PIEZO1特异性激动剂YODA1处理离体人毛囊，可完全复刻MCH诱导的病理表型，包括毛囊生长停滞、HFPCs凋亡、ORS/基质细胞增殖抑制；体外原代ORS细胞实验证实，YODA1激活PIEZO1可直接抑制细胞增殖、诱导凋亡，同时升高胞内钙水平、诱导线粒体功能障碍、上调凋亡执行分子Cleaved Caspase-3。

• PIEZO1抑制的挽救效应：PIEZO1特异性抑制剂GsMTX4，可完全逆转MCH诱导的胞内Ca²+升高、毛囊生长抑制、HFPCs凋亡、ORS/基质细胞增殖抑制表型，证实PIEZO1是CTS收缩介导毛囊损伤的核心下游效应分子。

图5：PIEZO1信号传导对CTS收缩诱导的HF生长迟缓具有必要性

六、靶向CTS收缩的ML-7可改善AGA患者秃发区毛囊的生长

• 离体毛囊治疗效果验证：AGA患者秃发区离体毛囊的生长速度显著慢于同患者非秃发区毛囊；ML-7处理可完全阻断CTS的收缩活性，显著改善秃发区毛囊的生长、逆转毛囊提前退行，减少HFPCs凋亡，效果优于FDA批准的AGA治疗药物米诺地尔（MNX）；且ML-7对非秃发区健康毛囊的生长与周期无影响，具有良好的靶向特异性。

• 人源化小鼠模型体内验证：MCH/DHT处理可诱导移植的人非秃发区毛囊出现CTS收缩、HFPCs凋亡、细胞增殖抑制、生长停滞，ML-7给药可显著逆转上述病理表型。疗效对比显示，ML-7与米诺地尔单药均可显著挽救DHT诱导的毛囊生长抑制，二者联合治疗的促生长效果更优。

• 长期ML-7给药（超1个月）可显著改善移植的AGA患者秃发区毛囊的生长能力与细胞增殖活性。

   

图6：ML-7对CTS收缩的抑制作用可促进人源化小鼠模型中AGA患者来源毛囊的生长

结缔组织鞘（CTS）异常过度收缩，是男性雄激素性脱发中，驱动毛囊微型化、毛发生长停滞的核心致病因素；CTS收缩通过激活PIEZO1机械信号通路，诱导毛囊祖细胞凋亡、抑制毛发相关细胞增殖，是毛囊“空转”的直接原因；DHT存在AR依赖、GPR133依赖两条独立的致病通路，单一抗雄激素治疗无法完全阻断雄脱进展；靶向抑制CTS收缩，是安全、高效的雄脱治疗新策略，具备极高的临床转化价值。

Li G, Yang L, Duan S, Lei M, Xie H, Tang Y, Deng Z, Li J. Single-cell transcriptomics reveals hair growth retardation mediated by aberrant connective tissue sheath contraction in male androgenetic alopecia. Nat Commun. 2026 Feb 26;17(1):3252. doi: 10.1038/s41467-026-70153-4. PMID: 41748637; PMCID: PMC13062005.

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