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Nature Aging新研究：单细胞与空间转录组学揭示前列腺癌早发与晚发的微环境差异

2025年4月10日，南京医科大学王美林课题组在‍Nature Aging期刊上发表题为‍“Single-cell and spatial RNA sequencing identify divergent microenvironments and progression signatures in early- versus late-onset prostate cancer”‍的研究论文，该研究鉴定了早发性和晚发性前列腺癌的不同微环境和进展特征。

影响因子：IF=17

发表时间：2025年5月

主要技术：10x scRNA-seq+10x ST（V1和V2）

研究背景

早发性前列腺癌（EOPC）（诊断于年龄≤55岁的男性）和晚发性前列腺癌（LOPC）的临床和病理结果不同，这可能由于与衰老相关的激素水平和免疫活动的变化。研究早发和晚发性前列腺癌的异质性有助于开发针对特定年龄的精确干预措施。

实验设计

研究结果

1、多组学解析EOPC与LOPC的不同TME景观

scRNA-seq：10例侵袭性PCa患者(4例EOPC，6例LOPC)肿瘤组织进行scRNA-seq分析，鉴定出8种主要细胞类型（图1b）。在EOPC中发现较高比例的免疫细胞和SMCs，而LOPC中上皮细胞和成纤维细胞比例较高（图1c，d，e）。此外，基于interCNV将上皮细胞分为3种亚型：恶性、正常和其他上皮（图1f，g）。

ST（10x V1和V2）：对两例PCa肿瘤样本（EOPC4和LOPC3）进行空间转录分析。根据转录组学差异，EOPC4中恶性上皮细胞分为3个亚簇（Cancer-1、-2、-3），LOPC3中分为5个亚簇（Cancer-1、-2、-3、-4和b-浸润-cancer）。EOPC中髓系细胞主要浸润到Cancer-2和Cancer-3簇，表明其与髓系细胞在TME中空间共存。而LOPC中成纤维细胞分布在恶性上皮细胞边缘（图2c，d）。

GWAS：对EOPC和LOPC进行全基因组关联研究（GWAS），并通过单细胞疾病相关评分（scDRS）生成EOPC_gs和LOPC gs评分。观察到EOPC gs评分在免疫细胞，特别是髓细胞中显著升高，而LOPC_gs评分在恶性上皮中升高（图2e，f）。

图1：10例前列腺癌患者的单细胞景观

图2：EOPC与LOPC的不同细胞景观

2、恶性上皮的年龄相关转录特征

利用非负矩阵分解（NMF）对恶性上皮细胞进行细胞转录程序分析，聚类出6个元程序（MPs），包括雄激素反应（AR-MP）、免疫反应（IR-MP）、细胞周期（CC-MP）、核糖体（Rib-MP）、应激反应（SR-MP）和侵袭性元程序（Agg-MP）（图3a）。结果显示，EOPC中AR-MP和SR-MP的激活水平较高，而LOPC中与EMT相关的Agg-MP激活程度更高（图3b）。

基于AUCell评分将恶性上皮细胞分为AR-MP_On和AR-MP_Off亚型，伪时间分析显示AR-MP_Off细胞分化程度较低（图3g）。AR-MP_On细胞表现出缺氧和脂质代谢途径的显著激活（图3j，k）。

鉴于髓细胞与恶性上皮细胞的空间位置接近性，分析EOPC4样本3个恶性上皮亚群簇的AR-MP评分，发现被髓细胞浸润的Cancer-2和Cancer-3簇的AR-MP分数高于孤立的Cancer-1簇（图3l，m）。因此，推测髓细胞是EOPC独特肿瘤微环境（TME）的基本细胞成分。

图3：AR-MP在EOPC和LOPC之间差异激活

3、APOE+肿瘤相关巨噬细胞促进EOPC肿瘤进展

将髓细胞细分为13个亚型：4种树突状细胞（DC）、2种单核细胞和7种巨噬细胞亚型（图4a）。发现巨噬细胞在EOPC中数量较多（图4b）。Macro_APOE在脂质分解代谢过程中显著富集（图4f），在EOPC中具有明显的M2和MDSC特征（图4c，d）。较高的Macro_APOE评分与EOPC患者与不良预后相关（图4g）。

在空间上浸润EOPC肿瘤细胞的髓系细胞主要是pDCs和Macro_APOE，其中Macro_APOE细胞表现更高的M2、MDSC和脂质代谢评分（图4h，i），这些TAM在EOPC中表现出明显的浸润到AR-MP激活的肿瘤细胞中，可能通过与肿瘤细胞相互作用和重塑免疫抑制TME来促进EOPC的进展（图4m，n）。

图4：APOE+TAM促进EOPC中的肿瘤进展

4、炎性癌症相关成纤维细胞通过下调AR-MP促进LOPC进展

SMCs和成纤维细胞聚类为7个亚型，包含肌纤维母细胞癌相关成纤维细胞（myCAF）和炎症相关成纤维细胞（iCAF）（图5a），发现在LOPC中iCAFs通过分泌骨形态发生蛋白（BMPs）与恶性上皮细胞的 BMP 受体（BMPRs）相互作用，下调 AR-MP，激活 EMT 过程，并促进肿瘤细胞的去势抵抗表型（图5c，d，e，j），这可能会加速前列腺癌的疾病进展并导致不良预后。

在空间水平上，LOPC中，与Cancer-1和Cancer-3的肿瘤核心细胞相比，位于肿瘤边缘并被成纤维细胞包围的的Cancer-2表现出较低的AR-MP评分（图5f，g）。

图5：LOPC中CAFs下调AR-MP

5、EOPC和LOPC间异质性的验证

流式细胞术验证显示：在EOPC免疫细胞中，Macro_APOE细胞亚群（CD68+APOE+）较富集，而在LOPC非免疫细胞中，iCAF（CD326−PDPN+）细胞亚群较富集（图6a，b）。

在不同年龄的C57BL/6小鼠中建立原位肿瘤模型，研究雄激素剥夺治疗（ADT）对肿瘤生长的影响，并研究AR-MP的治疗潜力（图6c），结果显示：与老年小鼠相比，接受手术ADT的年轻小鼠的肿瘤生长有更明显的抑制作用（图6d，e）。此外，EOPC中AR-MP（KLK3、NPY、PDIA3）、缺氧（NDRG1）和脂肪酸合成活性较高，而EMT程度较低（图6f），这些趋势在ADT后被显著减弱。ADT主要增加了肿瘤中iCAF的浸润，特别是在年轻小鼠中，而对Macro_APOE的影响不显著（图6g，h）。结果还表明EOPC表现出Macro_APOE的富集，而LOPC显著富集iCAF，显示了BMP4-BMPR1B的共定位（图6i，j）。

图6：验证EOPC和LOPC之间的异质性

研究结论

该项研究通过分析前列腺癌的单细胞和空间转录组数据，揭示了雄激素反应相关的转录程序（AR-MP）可能是导致肿瘤细胞及其周围微环境年龄差异异质性的关键因素。在EOPC中，表达APOE的肿瘤相关巨噬细胞浸润AR-MP的肿瘤细胞，这可能会促进肿瘤进展和增强免疫抑制效果。而在LOPC中，炎症性癌症相关成纤维细胞与肿瘤细胞的AR-MP表达的降低、上皮-间质转化（EMT）的增加以及已有的抗去势特性有关。该研究为不同年龄段定制精准治疗方案提供了新的思路。

参考文献

Cheng Y, Liu B, Xin J, Wu X, Li W, Shang J, Wu J, Zhang Z, Xu B, Du M, Cheng G, Wang M. Single-cell and spatial RNA sequencing identify divergent microenvironments and progression signatures in early- versus late-onset prostate cancer. Nat Aging. 2025 Apr 10. doi: 10.1038/s43587-025-00842-0. Epub ahead of print. PMID: 40211000.

美工编辑：基因探秘者

文案编辑：基因探秘者

本文审校：谢老师；XL

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ꄴ前一个：无

ꄲ后一个：无

创建时间：2025-05-13 09:36

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